アルツハイマー病：細胞メカニズムが欠陥タンパク質を除去する
欠陥のあるタウタンパク質の蓄積は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の顕著な特徴です。欠陥のあるタンパク質は、脳機能を破壊し、神経細胞またはニューロンを殺すもつれを形成します。
現在、科学者たちは、脳内に有毒なタウタンパク質が蓄積するのを防ぐのに重要な役割を果たす分子を特定しました。
空胞タンパク質ソーティング35（VPS35）という名前の分子は、ニューロンから欠陥のあるタウタンパク質を識別して除去します。
ペンシルベニア州フィラデルフィアのテンプル大学のルイスカッツ医学部（LKSOM）の研究者は、ヒト細胞を使用して、VPS35のレベルを変更することでタウの蓄積を制御できることを示しました。
彼らは調査結果を 分子精神医学 研究論文。
「VPS35の機能の大部分は、機能不全のタンパク質を選別して分解部位に輸送することです」と、LKSOMのアルツハイマー病センターの所長である上級研究著者のドメニコプラティコ教授は述べています。
研究者と彼の同僚はまた、タウに対するVPS35の効果は、細胞内のタンパク質を分解する酵素であるカテプシンDの活性に依存することを発見しました。
欠陥のあるタンパク質に対して脆弱なニューロン
タンパク質の正しい折り畳みは、細胞の機能に必要です。それらが正しく折りたたまれない場合、それらは適切に機能せず、重要なプロセスを混乱させる可能性があります。これを防ぐために、細胞には欠陥のあるタンパク質を取り除くメカニズムがあります。
それにもかかわらず、欠陥のあるタンパク質の蓄積は起こります。ニューロンは、その独特の生物学のために、誤って折りたたまれたタンパク質沈着に対して特に脆弱です。この脆弱性は、欠陥のあるタンパク質の蓄積が神経変性疾患にしばしば現れる理由を説明する可能性があります。
タウは、脳内に有毒な沈着物を形成する最も一般的なタンパク質の1つです。科学者たちはこの状態をタウオパチーと呼んでいます。
以前の研究では、VPS35の問題がアルツハイマー病で発生することがすでに強調されています。これらの研究は、アルツハイマー病の人々の脳内のVPS35が少ないことも示しています。
しかし、最近の研究まで、VPS35がタウの蓄積とどのように関連しているかは不明でした。
プラティコ教授は、彼と彼のチームは、VPS35が細胞内の欠陥のあるタウを取り除く役割を果たしているかどうかを判断するために着手したと述べています。
VPS35を下げると、タウ沈着物が増加します
彼らの研究では、チームは進行性核上性麻痺（PSP）またはピックス病のいずれかを持つ人々の脳組織を使用しました。彼らの有毒なタンパク質沈着物は欠陥のあるタウからのみ来るので、彼らはこれらの2つの条件を選びました。
対照的に、アルツハイマー病の人の脳は、ベータアミロイドとタウの2つの欠陥タンパク質の沈着物を蓄積する傾向があります。
研究者は、VPS35のレベルが神経変性疾患を持っていない人々の脳組織よりもPSPとピックのサンプルで50％低いことを発見しました。
培養ヒト細胞での実験で、彼らは、VPS35のレベルを変えることによってタウの蓄積量を直接制御できることを発見しました。さらに、彼らはその効果がカテプシンD活性に依存することを発見した。
これは、VPS35がタウオパチーに役割を果たしていることを示した最初の研究です。
シナプス接続が40〜50％削減
次に、チームは、脳にタウが蓄積したマウスのVPS35レベルを変更しました。彼らは、VPS35を下げると、動物の記憶力と学習能力が悪化し、運動制御が損なわれることを示しました。
研究者が動物の脳組織を調べたところ、VPS35を下げるとニューロンのシナプスが破壊され、コミュニケーション能力が大幅に損なわれることがわかりました。
動物は、VPS35を低下させた結果、「シナプス接続」の約40〜50％を失いました。
チームは、神経変性疾患においてVPS35機能を回復させる薬剤を開発することが可能である可能性があることを示唆しています。彼らはすでにこの可能性を調査することを計画しています。
Praticò教授は、酵素の代わりにメカニズムを標的にすることがより実行可能なアプローチである可能性があることを示唆しています。
「タウが細胞内にとどまると、ニューロンが出会って信号を交換する場所であるシナプスにとって非常に悪いです。」
DomenicoPraticò教授
